内部的维和人员

在人类免疫系统错综复杂的体系中，有一种非凡的细胞守护者正不懈地工作以维持平衡——调节性T细胞。今年，诺贝尔生理学或医学奖授予了三位发现这些细胞守护者的科学家：美国科学家玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔，以及日本科学家坂口志门。 他们共同的研究揭示了一类特殊细胞如何防止免疫系统攻击自身机体，为对抗自身免疫性疾病和癌症开辟了新的途径。 .

什么是调节性T细胞？

调节性T细胞（Tregs）是白细胞中的一种特殊亚群，其作用是 免疫系统‘的“保安人员” . 它们起着精密制动系统的作用，能够防止过度的免疫反应——否则这些反应可能会损伤健康组织。.

免疫系统 是人体抵御入侵病原体（例如引起感染的微生物）的主要防线。其最强大的武器是 T细胞它们能够寻找、识别并摧毁遍布全身的入侵细菌或癌细胞。 . 然而，T细胞有时会误认目标，进而攻击健康细胞，从而导致1型糖尿病和红斑狼疮等自身免疫性疾病 .

调节性T细胞发挥着免疫系统“和平卫士”的作用。” . 伦敦大学学院先天免疫工程实验室主任乔纳森·费舍尔解释说：“他们抑制免疫系统，防止它攻击不应该攻击的东西。” .

几十年来，科学家们一直认为，这种至关重要的调节作用完全由胸腺——位于上胸腔的一个小腺体——来执行。 T细胞 发展 . 胸腺会清除那些受体与健康细胞相匹配的T细胞，从而防止“误伤”。但当异常T细胞逃过这一筛选过程时，会发生什么呢？这时，调节性T细胞就发挥作用了。.

荣获诺贝尔奖的发现

对调节性 T 细胞的认识历程充满了持续不断的探索和对传统观念的挑战。.

20世纪80年代，当大多数研究者已放弃“外周免疫调节”这一观点时，坂口却坚持了自己的假说。他的团队进行了一项关键实验：他们从一只小鼠体内提取T细胞，并将其注射到另一只没有胸腺的小鼠体内。 受体小鼠因此获得了对自身免疫性疾病的保护，这证明除了胸腺之外，必定还有某种机制能够控制攻击自身组织的T细胞。 .

大约十年后，布伦科和拉姆斯德尔研究了为何一种名为“scurfy”的突变品系中的雄性小鼠只能存活几周。2001年，他们证明FOXP3基因的突变既导致了小鼠的scurfy病症，也导致了一种名为IPEX的罕见人类自身免疫性疾病。 .

包括坂口在内的科学家随后证明，FOXP3调控调节性T细胞的发育 . 2003年，坂口的研究团队将这些发现联系起来，证明FOXP3是调控调节性T细胞（Treg）发育和功能的“主开关” . 这一联系确立了调节性 T 细胞的分子基础，并标志着对其功能和机制进行系统探索的开始。.

干细胞移植和调节性T细胞的保护作用

干细胞移植，特别是 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）, 可能是治疗白血病和其他血液癌症的救命疗法 . 然而，该手术存在重大风险，最显著的是 移植物抗宿主病（GVHD）, ，即供体免疫细胞攻击受体组织 .

调节性T细胞在预防这些毁灭性并发症方面发挥着至关重要的作用。近期研究揭示了这些细胞卫士如何在移植这种充满挑战的环境下维持免疫平衡。.

一项开创性的研究发表于 科学进展 由北京大学人民医院黄晓军院士和赵向宇教授领衔的研究团队发现了一种此前未知的调节性T细胞——CD8+HLA-DR+CD27+ T细胞（CD8 Trp细胞） . 这些天然调节性T细胞前体存在于健康个体体内，在干细胞移植后恢复免疫稳态方面发挥着至关重要的作用。.

研究团队发现 CD8 Trp 细胞 在健康人群以及已成功恢复的患者体内自然存在 免疫稳态 异基因造血干细胞移植后，约占 CD8+ T 细胞的 1%-3% 倍。 .

在实验模型中，这些细胞展现出显著的治疗潜力。在异种移植物抗宿主病（x-GVHD）小鼠模型中，CD8 Trp细胞减少了供体T细胞对宿主组织的攻击，将GVHD死亡率从70%降低至30%，同时保留了移植物抗白血病效应。 . 这种双重功能——既能抑制有害的免疫反应，又能保持抗肿瘤能力——使其在临床应用方面具有特别广阔的前景。.

一个新研究领域的基础

调节性T细胞的发现从根本上改变了免疫学，建立了一个全新的研究领域，专注于…… 外周免疫耐受 . 这一概念指的是机体如何在淋巴结和脾脏等外周组织中对自身抗原或无害抗原保持非反应性，并与“中央耐受”协同作用，以预防自身免疫性疾病或过敏反应 .

这一发现的影响远不止于自身免疫性疾病和移植医学领域。法国免疫学家迪维·科尔内克指出，“调节性T细胞的功能缺陷”会加剧自身免疫性疾病，而且这些细胞在“防止移植器官被排斥”方面也发挥着“关键作用”。” .

反之，癌细胞可以“劫持”调节性T细胞以逃避免疫监视。 . 一旦出现这种情况，调节性T细胞（Tregs）就会变成过度热心的“保安”，过度抑制免疫系统，从而使肿瘤得以肆意生长 . Tregs在防止免疫过度和免疫不足方面发挥着双重作用，使其成为多种疾病的重要治疗靶点。.

当前研究与未来方向

调节性T细胞的临床应用潜力正在迅速扩大，目前已有超过 200项临床试验 目前正在测试基于Treg的疗法 . 这些研究涵盖多个治疗领域：

  • 自身免疫性疾病增强 Treg 功能或数量可能为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病提供新的治疗方法 .
  • 移植医学输注扩增的调节性T细胞可能有助于诱导对移植器官的免疫耐受，从而有可能减少或消除终身服用免疫抑制药物的必要性。 .
  • 癌症治疗暂时抑制肿瘤微环境中 Treg 细胞活性的策略可能增强抗肿瘤免疫力，而 CAR-Treg 技术旨在开发精准靶向的调节性细胞。 .

中国科学家在该领域做出了重大贡献。CD8 Trp细胞的发现，标志着在理解免疫稳态如何维持方面取得了一项重大进展。 . 此外，包括上海交通大学的郑松国教授在内的研究人员发现，全反式维甲酸能在炎症环境中维持人体天然调节性T细胞的抑制功能，相关临床项目目前正在推进中 .

前进之路

尽管调节性T细胞备受瞩目，但研究人员承认仍存在一些重要问题。科学家们仍在努力弄清CD8 Trp细胞在病理条件下的分化机制、如何在体外安全高效地扩增这些细胞，以及它们在包括癌症和感染在内的各种疾病中的具体作用。 .

由黄晓军和赵向宇领导的研究团队目前正致力于优化诱导CD8 Trp细胞分化的条件，探索通过TGF-β等细胞因子或基因编辑技术增强其FOXP3表达能力的方法，并开展临床试验以验证其在移植和自身免疫性疾病中的疗效。 .

随着我们不断揭示调节性T细胞的复杂机制，我们离利用其潜力开发创新疗法以维持免疫平衡——这是健康的基本条件——的目标越来越近。这一开创性发现荣获诺贝尔奖，充分彰显了它在医学领域以及我们对人类生物学基础认识方面的变革潜力。.

正如坂口博一在获得诺贝尔奖时所表达的那样，他希望这一荣誉能够推动“朝着可以在实际床边和临床环境中应用的方向”取得进展。” . 随着世界各地敬业的研究人员在这些诺贝尔奖得主奠定的基础上继续努力，这一希望似乎越来越触手可及。.